歐盟消費者安全科學委員會化妝品成分測試和安全評估指南12th（SCCS 12th）和美國化妝品原料評價委員會（CIR）提出的化妝品植物原料安全評價決策樹均為框架性指導文件，而非具體操作指南。SCCS 12th多次提到植物提取物安全評估需要具體問題具體分析，不能采用標準化的決策樹或勾選框的方法。因此，可以推測，植物原料安全評估固定做法式指南很難形成。但SCCS 12th和CIR均提出了“安全使用歷史”，這是一個很好的切入點，值得借鑒。
建議開展化妝品植物原料風險等級分類研究，基于風險分類開展安全評估，并闡述分類依據，在提升安全評估科學性的同時為科學監管提供依據
對于古籍、文獻記載的可食用原料，建議借鑒國家衛生健康委發布的《按照傳統既是食品又是中藥材的物質目錄管理規定》，以及新加坡“食品中常用中藥材清單”百分之一系數做法和清單中所列中藥材品種，進一步擴大有安全食用歷史類原料的范圍，填補植物原料安全評估數據缺口
□ 劉宇紅 琚瑤
近年來，我國化妝品新原料備案呈現逐年加速之勢，植物來源的新原料備受追捧。據國家藥監局化妝品新原料備案信息平臺數據，今年上半年，備案新原料數量達46個，其中植物來源的新原料有15個，占比超過三成。
另據前瞻研究院數據，2022年全球植物提取物市場規模達344億美元，預計2028年將達到690億美元。
從以上兩組數據不難看出，化妝品植物原料市場大有可為。與此同時，植物原料安全風險評估亟待加強與完善。
化妝品植物原料國際上尚無統一概念
關于化妝品植物原料的釋義，各個國家和地區有所區別。
歐盟化妝品法規Regulation (EC) No 1223/ 2009沒有明確給出植物原料的釋義。
美國PCPC (Personal Care Products Council）指出：“植物原料是化妝品或個人護理品的一類原料，它來源于植物。這種生物來源的特定原料，是根據化學結構以及從植物中分離的方式來進行分類的。”該定義明確了植物原料的來源。而INCI(International Nomenclature of Cosmetic Ingredients)提出：“植物原料是直接來自植物的化妝品原料，通常這些原料沒有經過化學改性，包括提取物、果汁、水、蒸餾物、粉末、油、蠟、汁液、焦油、樹膠、不皂化物和樹脂。經過分離后的植物原料可以以化學實體命名，例如染料木黃酮、大豆異黃酮等。”這一釋義強調植物原料是沒有經過化學改性的。
在我國，《化妝品監督管理條例》（以下簡稱《條例》）未對植物原料作出明確釋義，但《條例》的配套文件中有提及。例如，中國食品藥品檢定研究院（以下簡稱中檢院）于2023年9月發布的《化妝品原料安全信息填報技術指導原則》指出，直接來源于植物的原料，是指通過直接使用、物理粉碎/壓榨/分離、溶劑提取等方式，直接從植物獲得的化妝品原料。
此外，中檢院于2023年1月發布的《化妝品新原料判定研究技術指導原則（征求意見稿）》也提及植物原料的判定方式——直接來源于植物（包括藻）且沒有經過化學修飾或生物技術修飾的復雜天然物質，如植物的提取物粉末、油脂、提取液、植物油等，其來源屬性可歸類為直接來源于植物；經過水解、發酵、組織培養等處理間接來源于植物的新原料，其來源屬性可歸類為間接來源于植物。
安全風險評估仍然面臨諸多挑戰
我國化妝品原料的安全評估依據主要包括《化妝品安全技術規范（2015年版）》（以下簡稱《技術規范》），以及美國化妝品原料評價委員會（CIR）、歐盟消費者安全科學委員會（SCCS）、世界衛生組織（WHO）、聯合國糧農組織（FAO）、國際日用香料香精協會（IFRA）等權威機構公布的安全評估結論或安全限量，安全食用歷史，原料3年使用歷史，以及中檢院于今年4月發布的《已上市產品原料使用信息》等。當上述證據均不滿足時，企業需按照《化妝品安全評估技術導則（2021年版）》要求開展安全評估，證明原料的安全性。
針對植物原料的評估依據相對較少，安全評估面臨諸多挑戰。
第一，數據少。開展植物原料安全評估的權威機構少（主要是CIR），并且報道的數量也較少，這在一定程度上造成了數據缺口。
第二，CIR有數據的植物原料少，且用量很低，無法滿足使用需求。目前，北京東方淼森生物科技有限公司已完成所有8972個已使用化妝品原料的統計工作，包含植物原料3490個。統計發現，只有約18%的植物原料在CIR中有數據，且多數用量很低。如果配方用量超過CIR數據，等同于沒有CIR數據，因此植物原料有可用數據的不多于18%。相比之下，非植物原料5482個，約49%有CIR數據。
第三，《已上市產品原料使用信息》中列明的我國批件有效期內特殊化妝品已使用，未收錄在《技術規范》中，且無權威機構評估報告的原料使用量，為植物原料安全評估提供了一定數據支撐，但收錄的植物提取物使用量一般較低。
第四，部分原料在我國民間有食用習慣，如梅花，但這種有食用記載的植物往往有一個特點，一般不做毒理測試，這也是造成數據少的原因之一。
第五，無數據或數據不全的植物原料，可通過毒理測試填補數據缺口。當前，《技術規范》收錄的毒理測試方法以動物試驗為主，體外替代方法大多適用于化學原料，植物原料是否適用有待進一步確定。而化妝品出口需要規避動物試驗，這給植物原料安全評估帶來挑戰。
國際權威機構解決方案為我國評估實踐提供借鑒
關于如何破解化妝品植物原料安全評估問題，可參考國際權威機構CIR和SCCS的做法。
CIR
CIR在2012年就提出了化妝品植物原料安全評價決策樹（詳見圖）。
開篇問題是該植物提取物是否為傳統食品或草藥？根據該植物提取物是否為傳統食品或草藥，分為兩種情況，分別進行評估。
第一類是傳統食品或草藥，且與傳統食品或草藥中的使用形式相同，則可不進行系統毒性測試，僅需進行系統毒性評估，并進行局部耐受性評價或測試。
第二類不是傳統食品或草藥，又無法提供相關安全數據，則需要做全面的安全評價。
介于兩者之間的，需要進行相關方面的表征，但CIR未提出具體表征方法。
SCCS
歐盟在化妝品安全評估方面最重要的文件是THE SCCS NOTES OF GUI DANCE FOR THE TESTI NG OF COSMETIC I NGREDI ENTS AND THEIR SAFETY EVALUATION 12TH REVISION（SCCS化妝品成分測試和安全評估指南12th，以下簡稱SCCS 12th）。該文件于2023年5月更新至第12版。梳理發現，SCCS 12th共更新了24個大項，植物原料安全評估占2項，且均為新增項。
第一個新增項是首次提出的一個章節3-6.1.2復雜混合物的安全評估（Safety Assessment of Complex Mixtures）。雖然章節名稱中未提到植物原料，但內容是圍繞植物原料（botanical materials and extracts）安全評估展開的。該章節主要內容包含四點。
第一，與單個化妝品原料相比，植物原料的安全評估更困難，因為植物原料是由多種物質組成的混合物，其中一些物質可能具有遺傳毒性或致癌性。
第二，對每種化學成分進行分析鑒定和表征很困難甚至不可能，這導致對植物原料進行安全評估更復雜。
第三，植物原料的表征對于安全評估至關重要。目前，歐盟尚未就植物原料表征標準達成一致意見，但根據歐盟委員會法規(EC) NO. 627/2006，對煙熏調味料至少需要鑒定和表征50%的組分。
第四，植物毒理學關注閾值（TTC）做法。例如，植物提取物采用CramerⅢ類TTC值90 微克/人/天；若含有潛在基因毒性物質，則TTC值為10微克/人/天。歐盟建議采用雙管齊下的做法，首先對整個混合物進行關鍵毒理學終點測試，特別是遺傳毒性，根據有/無遺傳毒性選擇適當的閾值；然后對植物組分開展工作，可以通過計算機模擬方法（定量構效關系、交叉參照）來排除植物組分的遺傳毒性，不一定每一個組分都要進行遺傳毒性測試。
分析來看，前兩點說明歐盟認可植物提取物安全評估比化合物更具挑戰性。第三點說明歐盟對植物原料的表征標準未達成一致意見，結合上文提到的CIR也未提出具體表征方法，這從側面反映出植物原料表征是一個難點問題；但SCCS 12th采用巧妙的舉例子方式來解決這個難題——文件中列舉食品煙熏調味料至少需要表征50%的組分，以此讓企業體會內核，再結合毒理學等相關知識，完成安全評估報告。最后一點引入植物TTC做法值得借鑒。
今年4月，中檢院發布《毒理學關注閾值（TTC）方法應用技術指南》，對植物提取物安全評估提出了建議。根據該指南，植物提取物需確定成分含量不低于50%，對于屬于非DNA反應性致突變物/致癌物的未知成分，若無法確定Cramer類別，其整體按CramerⅢ類TTC值2.3微克/千克 體重/天（基于標準成人體重60kg，下同）評估；DNA反應性致突變物/致癌物的TTC值為0.0025微克/千克 體重/天。與SCCS相比，該指南明確了50%是成分含量而非成分數量，CramerⅢ類TTC值高于SCCS舉例中的數據“90微克/人/天”。
第二個新增項是安全評估分層概念框架3-6.2。該章節主要內容包含兩層意思。
第一層：收集所有可用資料，包含安全使用歷史；對天然原料及其來源進行全面表征，對植物組分進行化學表征；將植物物質與一種或多種具有已知化學/毒理學特征的參考物質進行比較；在這樣的背景下，安全使用歷史有助于覆蓋到復雜原料未識別部分的安全性評估。由此可以看出，SCCS未要求對植物成分進行100%的識別，可以用安全使用歷史覆蓋不了解的部分。
第二層：如果無法建立支持人類安全使用（能夠久服久用的傳統草藥、食品）的可靠數據，則需要額外的測試對植物原料進行安全性評估。許多化妝品植物原料具有人類用作食品、香料、調味料和/或草藥使用的歷史，其使用途徑、頻率以及暴露人群等可能存在很大差異。在使用歷史數據時，應考慮到這些差異，基于具體情況進行評估，不能采用標準化的決策樹或勾選框的方法來評估這些復雜的物質。
評估方法選擇
可從原料安全使用歷史入手
通過上文分析可以發現，SCCS 12th和CIR提出的化妝品植物原料安全評價決策樹均為框架性指導文件，而非具體操作指南。SCCS 12th多次提到植物提取物安全評估需要具體問題具體分析，不能采用標準化的決策樹或勾選框的方法。因此可以推測，植物原料安全評估固定做法式指南很難形成。
值得注意的是，SCCS 12th和CIR均提出了“安全使用歷史”，這是一個很好的切入點，值得借鑒。
今年4月，中檢院發布《化妝品原料數據使用指南》，對有安全食用歷史類的原料安全評估數據使用提出了建議。該指南指出，有安全食用歷史類的原料，應對其食用歷史、生產工藝等進行全面充分研究，確保原料或制備該原料的原材料有可安全食用特性。此類原料在安全評估時可豁免系統毒性，結合產品使用部位和使用方式等，對局部毒性進行評估。該指南體現了基于風險等級開展安全評估的思想和策略。該指南進一步指出，安全食用歷史的證明材料，應來源于食品、農業、衛生等相關領域的省級（含省級）以上監督管理部門，或具有食品安全風險評估相關職能的技術機構，應是公開發布的數據信息，且具有一定權威性，如相關部門發布的公告、通知、技術標準等；國外監督管理部門應是國家級，技術機構應是國際公認的權威機構或組織。常見的證明資料來源包括我國相關監管部門發布的可安全食用原料，如糧食、瓜果蔬菜、肉類等常見食物原料，普通食品原料，新食品原料，藥食同源物質，保健食品原料目錄，地方特色食品原料等；國外監管部門或技術機構發布的可安全食用原料。
在安全使用歷史方面，我國相比于其他國家和地區還具有得天獨厚的優勢，即可以參考中藥典籍或中國古籍養生知識獲取安全使用歷史信息，然后根據相關信息對植物原料進行安全風險等級排序，再根據風險等級開展分級評估。對于有確鑿食品依據的植物原料，且加工方式與食品食用加工方式基本一致，可以考慮豁免系統毒性測試，只做相應的局部耐受性測試即可。這與歐盟的分層評估策略不謀而合。
那么，古籍、文獻作為評估依據，如何參考借鑒才更具可操作性和科學性呢？
解決這一問題，可以借鑒國家衛生健康委于2021年11月印發的《按照傳統既是食品又是中藥材的物質目錄管理規定》。該規定明確，在向國家衛生健康委提出修訂或增補食藥物質目錄的建設時，針對在古代醫籍中有兩部以上食療本草記載無毒性、無服用禁忌（包括不宜久食）的品種，安全評估資料可以只提供成分分析報告（主要成分和可能的有害成分監測結果及檢測方法）、衛生學檢驗報告（3批有代表性樣品的污染物和微生物的檢測結果及方法），無須提供毒理學評價報告。參照這一要求，建議符合上述規定的植物原料，可以考慮豁免相關系統毒理學終點測試。
以梅花為例，我國至少有三部食療本草古籍對其有食用記載：《本草綱目》記載梅花湯、梅花粥、浸酒等食用方法；清代《粥譜 素食說略》與《養生隨筆》收錄綠萼花瓣，雪水煮粥；明代《茶譜》記載梅花泡水代茶，梅花茶飲可解暑、生津、順氣、止咳、解毒和生肌，為藥食。如果按照上述規定要求，梅花在開展安全評估時可考慮豁免系統毒性測試。
此外，還可以考慮參考新加坡的做法。
新加坡農業食品和獸醫局(AVA)與健康科學管理局(HSA) 制定發布了“食品中常用中藥材清單”，作為食品中允許使用中藥材的行業指南。根據該指南，中藥材在食品中使用時，用量應低于治療劑量的百分之一。該清單適用于在食品中使用整片藥材或整片提取物，不適用于使用從中藥材中分離或濃縮的活性成分。我國可以借鑒這種百分之一系數做法和清單中提及的中藥材品種，擴大有安全食用歷史類原料的范圍，填補植物原料安全評估數據缺口。
綜上所述，做好化妝品植物原料安全評估是一項系統工程。歐盟化妝品安全評估已經耕耘幾十年，SCCS于2023年才首次寫入植物原料安全評估指導意見，說明植物原料在化妝品行業的應用不可替代，但目前仍面臨安全評估數據不足、安全使用歷史方法研究不充分、證據權重尚未確定等問題。
建議開展化妝品植物原料風險等級分類研究，基于風險分類開展安全評估，并闡述分類依據，在提升安全評估科學性的同時為科學監管提供依據。對于古籍、文獻記載的可食用原料，建議借鑒國家衛生健康委發布的《按照傳統既是食品又是中藥材的物質目錄管理規定》以及新加坡“食品中常用中藥材清單”百分之一系數做法和清單中所列中藥材品種，進一步擴大有安全食用歷史類原料的范圍，填補植物原料安全評估數據缺口。
[作者單位：北京東方淼森生物科技有限公司，太和康美（北京）健康科技有限公司]
轉自：中國醫藥報
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